GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. 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RELAÇÃO E EFEITOS BIOQUÍMICO-NUTRICIONAIS SOBRE A MORTALIDADE EMBRIONÁRIA EM VACAS -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Departamento de Agropecuária – IFPE Campus Belo Jardim [email protected] ou [email protected] WhatsApp: (82)98143-8399 -/- •__5. Mortalidade EMBRIONÁRIA -/- A mortalidade embrionária (ME) é uma desordem reprodutiva responsável por cerca de 15% das falhas da gestação. Em si, a ME pode ser dividida em dois grandes grupos, a ME precoce, ou seja, aquela que ocorre nos primeiros dias da gestação, por problemas específicos de reconhecimento materno-fetal, (...) que não geram alteração significativa do ciclo estral, já que, não se afeta o corpo lúteo (BONDURANT, 2004). A segunda forma da ME, denominada ME tardia, altera o ciclo estral e se apresenta por rejeição da implantação em suas primeiras fases, usualmente se apresenta entre 25 e 40 dias pós-serviço. De acordo com GEARY (2005) existem múltiplas causas associadas à ME, entre essas causas listam-se os problemas de rejeição imunológica, a ausência de fatores de reconhecimento materno-fetal, problemas infecciosos, estresse e deficiências nutricionais, sobre essa última pode-se citar: 5.1 Deficiência de betacarotenos Os betacarotenos são precursores da vitamina A (provitamina A). São pigmentos vegetais de cor amarela ou laranja que, uma vez ingeridos, se transformam no fígado e no intestino delgado em vitamina A. São antioxidantes que ajudam o organismo a eliminar os radicais livres tóxicos que causam a oxidação dos tecidos (reação química de peroxidação que produz lesão nos tecidos já que os peróxidos são compostos tóxicos e cancerígenos) em células, proteínas e no material genético como DNA. Os radicais livres são normalmente formados como subprodutos do metabolismo oxidativo energético do organismo. Os betacarotenos atuam atrapalhando estes radicais livres e moléculas de oxigênio livre, e daí parte seu efeito protetor o qual centra-se na defesa da parede epitelial, pois sendo precursores da vitamina A, induzindo a sua síntese protegem a parede epitelial do enfraquecimento das suas membranas, evitando assim a entrada fácil de microrganismos patogênicos que possam, especificamente no caso de uma fêmea gestante, produzir infecções que ataquem o embrião provocando a sua morte, uma vez que aumenta-se a resistência imunológica. Além disso, intervêm também na diferenciação das células estaminais do embrião, evitando que ocorram malformações que possam originar mortalidade embrionária, e também evitando a assimetria do organismo que se está formando. A vitamina A, ajuda na conservação dos epitélios para um funcionamento normal. Uma deficiência desta, produz uma alteração dos epitélios que revestem o aparelho genital, podendo ocasionar diminuição da barreira protetora que formam as membranas, os microrganismos patogênicos podem entrar facilmente, desencadeando a morte do embrião. A vitamina A, atua no momento em que as células tronco do embrião entram em uma área deste, chamada "Nódulo de Hensen", começam a formar três camadas embrionárias de células que dão passagem ao sistema nervoso, digestivo, circulatório e outros sistemas do corpo. Células específicas localizadas nesta zona do embrião utilizam seus cílios (que segregam vitamina A) para criar correntes no fluido que as rodeia e dirigir as células estaminais para o seu destino final. Estas células-tronco, antes de chegar ao nódulo do embrião "não estão orientadas espacialmente e tampouco estão diferenciadas em tecidos concretos" embora depois de cruzar esta porta, recebem ordens genéticas necessárias para se colocarem no interior do organismo em desenvolvimento e conhecerem qual vai ser a sua diferenciação específica. Então a ação desta vitamina faz com que algumas destas células ignorem as instruções de diferenciação esquerda e direita, prosseguindo simetricamente. Segundo isto, em uma deficiência de vitamina A, o aspecto exterior do corpo também acabaria por ser assimétrico perdendo potencial de aceitação na implantação, levando os mecanismos naturais de vigilância de estabilidade celular a sua destruição e, portanto, gerando a ME (TORRES et al., 2002). Os níveis de vitamina A, bem como de outras vitaminas, na alimentação de bovinos de corte ou leite já foram discutidos. Cada animal tem sua particularidade de ingestão diária de vitaminas conforme a idade, sexo, categoria, etc. e que esses requerimentos são, muitas vezes, variáveis conforme a disponibilidade, isto é, pode-se fazer a injeção direta de fármacos em líquido ricos em vitaminas no animal, ou pode-se optar pelo fornecimento nos alimentos concentrados (ração) ou pelos volumosos (gramíneas, forrageiras e leguminosas). Deve-se estar atento para que os níveis não ultrapassem o necessário para que nenhum elemento sobressaia outro e venha a ocasionar afecções além de reprodutivas. 5.2 Relação com a Proteína O excesso de proteína crua na dieta tem sido associada com mortalidade embrionária. Há uma hipótese que sugere que a concentração de LH, e portanto de progesterona, poderiam ser afetadas por elevados níveis de proteína na ração, talvez não de forma direta, porém pela deficiência de energia que os excessos proteicos geram. Existe uma relação estreita entre o excesso de proteína crua e a concentração de progesterona, esta relação é através de uma "exacerbação" do balanço energético negativo em vacas no início da lactação, pela despesa de precursores da glicose e o consumo energético extra que supõe transformar o amônio em ureia (este fato só se relaciona com a proteína degradável no rúmen). Isso ocasionaria um aumento negativo do balanço energético negativo e queda de glicemia, o que seria captado pela hipófise como um sinal negativo para a liberação de LH. Um excesso de proteína tal que reduza os níveis de progesterona e de bTP-1 (proteína trofoblástica), hoje identificada como o Interferão tau (IFN-t), pertencente a uma subclasse dos interferões Ômega, e definidos como fatores de reconhecimento materno-fetal em bovinos, pode causar mortalidade embrionária por volta do 17° dia após a inseminação devido à perda do efeito de ambos os compostos contra a resposta imunitária da mãe (MOREIRA & MORALES, 2001). Os níveis excessivos de proteína na dieta que conduzem a níveis elevados de ureia no sangue reduzem o pH uterino, estimulando assim a produção da prostaglandina F2 alfa (PGF2-α) que, por sua vez, estimula a contratilidade uterina e reduz a viabilidade de implantação do embrião (GALVIS, 2003). Foi também observado que concentrações elevadas de ureia no sangue reduzem a formação de progesterona, alterando a atividade reprodutiva em ambos os casos. A progesterona é uma hormona lipídica que é produzida pelo corpo lúteo sob o estímulo do (IGF-I) e, como foi indicado anteriormente, este fator de crescimento foi igualmente reduzido, uma vez que o potencial genético para a produção de leite aumentou de tal maneira que a redução da concentração de IGF- I pode ser uma das causas da diminuição da concentração da progesterona, por exemplo. Agora, embora considere-se que a hormona do crescimento (HC) regula a síntese de IGF-I no fígado, esta hormona não é eficaz a menos que exista um nível limiar de insulina e esta última também é reduzida em vacas de alta produção no início da lactação (GALVIS, 2003) e em condições de balanço energético negativo, tal como ocorre no pós-parto precoce. As proteínas são essenciais na vida dos animais e do ser humano. Os animais possuem sua particularidade conforme a exigência requerida de proteína e já foi discutido que os melhores métodos para fornecimento racional dessa macromolécula é por meio dos alimentos concentrados ricos em soja que é considerado um alimento proteico por possuir um teor de 60% desta, ou por meio de alimentos volumosos no caso dos capins, silagens, etc. Como já discutido em outros trabalhos, existem tipos diferentes de proteínas com funções também distintas, citamos a proteína bruta (PB) e a proteína metabolizável (PM), ao qual os animais requerem em porcentagens que devem estar presentes no alimento que o criador fornece e que o animal ingere. -/- Apoio -/- Realização -/- •_ _referências bibliográficas -/- BOLAND, M. P. Efectos nutricionales en la reproducción del ganado. XXXI Jornadas Uruguayas de Buiatría, 2003. BONDURANT, R. H. Controlling what we can control: Limiting embryonic fetal losses. In: Proc. of the American Assn. of Bovine Practitioners Conf. 2004. Vol. 37. p. 2004-2023. CORREA, H. J. El metabolismo del nitrógeno y su relación con las alteraciones reproductivas en vacas de alta producción. II Curso de Actualización en Reproducción Animal, Grupo de Investigación en Biotecnología Aplicada, Politécnico Colombiano Jaime Isaza Cadavid, Medellín, v. 3, 2002. DEHNING, R. Interrelaciones entre nutrición y fertilidad. In: Curso Manejo de la Fertilidad Bovina18-23 May 1987Medellín (Colombia). CICADEP, Bogotá (Colombia) Universidad de La Salle, Medellín (Colombia) Instituto Colombiano Agropecurio, Bogotá (Colombia) Sociedad Alemana de Cooperación Técnica-GTZ (Alemania), 1987. DE LUCA, Leonardo J. Nutrición y fertilidad en el ganado lechero. XXXVI Jornadas Uruguayas de Buiatría, 2008. FRAZER, Grant S. Bovine theriogenology. Veterinary Clinics: Food Animal Practice, v. 21, n. 2, p. xiii-xiv, 2005. GALVIS, Rubén D.; CORREA, Héctor J.; RAMÍREZ, Nicolás. Interacciones entre el balance nutricional, los indicadores del metabolismo energético y proteico y las concentraciones plasmáticas de Insulina, e IGF-1 en vacas en lactancia temprana. Revista Colombiana de Ciencias Pecuarias, v. 16, n. 3, p. 237-248, 2003. GEARY, Tom. Management strategies to reduce embryonic loss. Range Beef Cow Symposium. Lincoln: University of Nebraska, 2005. GORDON, Ian. Controlled reproduction in farm animals series. Nova Iorque: CAB International, 1996. MOREIRA, Olga Lidia; MORALES, C. Efecto del interferón recombinante bovino omega i sobre el intervalo interestral, tiempo de vida del cuerpo luteo y la temperatura corporal en el bovino. Revista de Salud Animal, v. 23, n. 1, p. 56-62, 2001. TORRES, M. et al. Aspectos Farmacológicos relevantes de las Vitaminas Antioxidantes (E, A y C). Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica, v. 21, n. 1, p. 22-27, 2002. Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Belo Jardim, 29 de março de 2020. (shrink)

Two attitudes are possible: one, that the world is an absolute jungle and that the exercise of coercive power by rulers is only a manifestation of this; and the other, that it is both necessary and right that there should be this exercise of power, that through it the world is much less of a jungle than it could possibly be without it, so that one should in principle be glad of the existence of such power, and only take exception (...) to its unjust exercise. (shrink)

Abstract: Smoke detectors are critical devices for early fire detection and life-saving interventions. This research paper explores the application of Artificial Neural Networks (ANNs) in smoke detection systems. The study aims to develop a robust and accurate smoke detection model using ANNs. Surprisingly, the results indicate a 100% accuracy rate, suggesting promising potential for ANNs in enhancing smoke detection technology. However, this paper acknowledges the need for a comprehensive evaluation beyond accuracy. It discusses potential challenges, such as overfitting, dataset size, (...) and class imbalance, and presents strategies employed to address these issues. Additionally, the paper emphasizes the importance of alternative evaluation metrics, including precision, recall, and F1-score, to assess the model's performance comprehensively. Detailed information regarding the model architecture, data preprocessing, and hyperparameter tuning is provided to enhance the reproducibility of the research. The study also discusses ethical considerations and the implications of false positives and false negatives in smoke detection applications. While achieving 100% accuracy is a notable accomplishment, this paper calls for cautious interpretation and further validation in real-world settings. It concludes by highlighting areas for future research and improvement in smoke detection technology, emphasizing the need for practical deployment and the reduction of false alarms. (shrink)

The purpose of this research is to identify the extent of the efficiency of the internal control environment in the Palestinian higher educational institutions in Gaza Strip from the perspective of employees in the Palestinian universities in Gaza Strip, where researchers used in the study five universities. The researchers adopted in their study the descriptive and analytical approach. The research community consists of administrative employees and academic employees with administrative duties. Senior management or the University Council was excluded. The study (...) population compromises of (392) employees. A stratified random sample was chosen and (197) questionnaires were distributed. (160) questionnaires were received back with a return rate of (81.2%).The researchers used a questionnaire to collect that which then was analyzed using (SPSS) to get the results. The research found the following results: the absence of a fundamental difference between the responses of males and females. The lack of significant difference between the responses of the respondents attributed to the variable age. The lack of significant difference between the responses of the respondents attributed to the variable of years of service. And the existence of a fundamental difference between the responses of the respondents attributed to the university variable. The existence of a fundamental difference between the responses of the respondents attributed to the Qualification variable. The existence of a fundamental difference between the responses of the respondents attributed to the administrative level variable. The research found a group of recommendations including: the need to raise awareness of censorship as the basis for the protection of employees in all administrative levels from making mistake.Updating the systems and instructions of control periodically and parallel with the scientific progress and technology.Benefit from regional and international experiences in the application of internal control standards which commensurate with the administrative system of the institution. (shrink)

This paper argues that epistemic errors rooted in group- or identity- based biases, especially those pertaining to disability, are undertheorized in the literature on medical error. After sketching dominant taxonomies of medical error, we turn to the field of social epistemology to understand the role that epistemic schemas play in contributing to medical errors that disproportionately affect patients from marginalized social groups. We examine the effects of this unequal distribution through a detailed case study of ableism. There are four primary (...) mechanisms through which the epistemic schema of ableism distorts communication between nondisabled physicians and disabled patients: testimonial injustice, epistemic overconfidence, epistemic erasure, and epistemic derailing. Measures against epistemic injustices in general and against schema-based medical errors in particular are ultimately issues of justice that must be better addressed at all levels of health care practice. (shrink)

We often appeal to the notion of an agent’s commitment to action to characterize, e.g., an agent’s faithfulness to a promise she has given to another, her robust disposition to pursue a goal she values or cares about, and her determination to stick to that goal. In the philosophy of action, that notion is often associated with the idea of an agent’s intention to act. In ethics, it is associated primarily with the idea of an agent’s commitment to, or endorsement (...) of, a certain norm. This essay argues that both these ideas, of intention and of normative endorsement, are central to the –or, at least, an—ordinary notion of an agent’s (psychological) commitment to action. In so doing, the essay also sheds light on important features of intention. -/- Keywords: commitment – intention – normative endorsement – stability across contexts – coordination. (shrink)

Abstract: Context: grapevine leaves are an important agricultural product that is used in many Middle Eastern dishes. The species from which the grapevine leaf originates can differ in terms of both taste and price. Method: In this study, we build a deep learning model to tackle the problem of grape leaf classification. 500 images were used (100 for each species) that were then increased to 10,000 using data augmentation methods. Convolutional Neural Network (CNN) algorithms were applied to build this model (...) specifically using the pre-trained model on top of the VGG16 architecture. Then, dense layers were added to classify the output of the Convolutional layers and classify outputs to the five classes (species) the leaf belonged to. Results: It was found that feature extraction without fine-tuning the convolutional layers yielded poor results, about 86% accuracy, while training the whole network along with some data preprocessing gave the best results, about 99.45% accuracy on the testing dataset. Conclusions: The proposed CNN model is an effective one for the problem of classification of grape leaf species. (shrink)

The critique of philosophical foundations of neoclassical economics is significant, because of its hegemony on economic education and research programs in Iran and worldwide academies. Due to an epistemological fallacy, methodological individualism plays a prominent role in the philosophy of economic; since the ontological aspects of economy are reduced to methodological considerations. Accordingly, critique of methodological individualism is regarded as the main entry for philosophical analysis of neoclassical economics. This article aims to analyze and appraise the methodological individualism from critical (...) realism’s point of view. Critical realism is taken as a stand for criticizing methodological individualism, because critical realism and neoclassical economics as a positive approach to economics, both share a realistic worldview. The critical realism’ critique of methodological individualism is bases on analyzing the concepts of formalism, syllogism, social atomism, isolation and reduction. From critical realism’ point of view because of unrealistic postulations of methodological individualism, neoclassical economics is turned to an abstract and deductive science such as mathematics with a low potentiality of explanation. (shrink)

Abstract: Artificial Intelligence (AI) is transforming the agricultural sector, enhancing both productivity and sustainability. This paper delves into the impact of AI technologies on agriculture, emphasizing their application in precision farming, predictive analytics, and automation. AI-driven tools facilitate more efficient crop and resource management, leading to higher yields and a reduced environmental footprint. The paper explores key AI technologies, such as machine learning algorithms for crop monitoring, robotics for automated planting and harvesting, and data analytics for optimizing resource use. Additionally, (...) it discusses challenges like data privacy, barriers to technology adoption, and the ethical implications of AI in farming. Integrating AI into agricultural practices holds the promise of greater efficiency and sustainability, paving the way for future innovations. (shrink)

While there seems to be much evidence that perceptual states can occur without being conscious, some theorists recently express scepticism about unconscious perception. We explore here two kinds of such scepticism: Megan Peters and Hakwan Lau's experimental work regarding the well-known problem of the criterion -- which seems to show that many purported instances of unconscious perception go unreported but are weakly conscious -- and Ian Phillips' theoretical consideration, which he calls the 'problem of attribution' -- the worry that many (...) purported examples of unconscious perception are not perceptual, but rather merely informational and subpersonal. We argue that these concerns do not undermine the evidence for unconscious perception and that this sceptical approach results in a dilemma for the sceptic, who must either deny that there is unconscious mentality generally or explain why perceptual states are unique in the mind such that they cannot occur unconsciously. Both options, we argue, are problematic. (shrink)

I defend the view that a reason for someone to do something is just a reason why she ought to do it. This simple view has been thought incompatible with the existence of reasons to do things that we may refrain from doing or even ought not to do. For it is widely assumed that there are reasons why we ought to do something only if we ought to do it. I present several counterexamples to this principle and reject some (...) ways of understanding "ought" so that the principle is compatible with my examples. I conclude with a hypothesis for when and why the principle should be expected to fail. (shrink)

Over the past fifteen years there has been a considerable amount of debate concerning what theoretical population dynamic models tell us about the nature of natural selection and drift. On the causal interpretation, these models describe the causes of population change. On the statistical interpretation, the models of population dynamics models specify statistical parameters that explain, predict, and quantify changes in population structure, without identifying the causes of those changes. Selection and drift are part of a statistical description of population (...) change; they are not discrete, apportionable causes. Our objective here is to provide a definitive statement of the statistical position, so as to allay some confusions in the current literature. We outline four commitments that are central to statisticalism. They are: 1. Natural Selection is a higher order effect; 2. Trait fitness is primitive; 3. Modern Synthesis (MS)-models are substrate neutral; 4. MS-selection and drift are model-relative. (shrink)

: New genetic technologies continue to emerge that allow us to control the genetic endowment of future children. Increasingly the claim is made that it is morally "irresponsible" for parents to fail to use such technologies when they know their possible children are at risk for a serious genetic disorder. We believe such charges are often unwarranted. Our goal in this article is to offer a careful conceptual analysis of the language of irresponsibility in an effort to encourage more care (...) in its use. Two of our more important sub-claims are: A fair judgment of genetic irresponsibility necessarily requires a thick background description of the specific reproductive choice; and there is no necessary connection between an act's being morally wrong and its being irresponsible. These are distinct judgments requiring distinct justifications. (shrink)

Biological evolution is a complex blend of ever changing structural stability, variability and emergence of new phe- notypes, niches, ecosystems. We wish to argue that the evo- lution of life marks the end of a physics world view of law entailed dynamics. Our considerations depend upon dis- cussing the variability of the very ”contexts of life”: the in- teractions between organisms, biological niches and ecosys- tems. These are ever changing, intrinsically indeterminate and even unprestatable: we do not know ahead of (...) time the ”niches” which constitute the boundary conditions on selec- tion. More generally, by the mathematical unprestatability of the ”phase space”, no laws of mo- tion can be formulated for evolution. We call this radical emergence, from life to life. The purpose of this paper is the integration of variation and diversity in a sound concep- tual frame and situate unpredictability at a novel theoretical level, that of the very phase space. Our argument will be carried on in close comparisons with physics and the mathematical constructions of phase spaces in that discipline. The role of symmetries as invariant preserving transformations will allow us to under- stand the nature of physical phase spaces and to stress the differences required for a sound biological theoretizing. In this frame, we discuss the novel notion of ”enablement”. Life lives in a web of enablement and radical emergence. This will restrict causal analyses to differential cases. Mutations or other causal differ- ences will allow us to stress that ”non conservation princi- ples” are at the core of evolution, in contrast to physical dynamics, largely based on conservation principles as sym- metries. Critical transitions, the main locus of symmetry changes in physics, will be discussed, and lead to ”extended criticality” as a conceptual frame for a better understanding of the living state of matter. (shrink)

Mango is an economically significant fruit crop cultivated in various tropical and subtropical regions around the world. However, the productivity and quality of mangoes can be severely impacted by a range of pests. This research paper introduces an innovative approach to identify mango pests using an expert system. The expert system integrates knowledge from entomology and plants to provide accurate identification of common mango pests. The paper outlines the development and implementation of the expert system using Clips shell, which utilizes (...) rule-based techniques to analyze symptoms associated with mango pests. By inputting observed symptoms, such as leaf spots, fruit damage, leaf mild and stem cankers the system can accurately identify the specific pest species affecting the mango tree. For each pest, the paper discusses their specific symptoms and Favorable conditions that affect the mango plant. By understanding the identification and symptoms of these pests, mango growers and agricultural professionals can implement appropriate pest management strategies to mitigate the economic losses caused by these insects. The research presented in this paper aims to contribute to the body of knowledge on mango pest management, facilitating sustainable mango production and ensuring the availability of high-quality mangoes in global markets. (shrink)

I wish to defend the claim that given the content and structure of any moral theory we are likely to find palatable, there is no way of uniquely breaking down that theory into either consequentialist or deontological elements. Indeed, once we examine the actual structure of any such theory more closely, we see that it can be classified in either way arbitrarily. Hence if we ignore the metaethical pronouncements often made by adherents of the consequentialist-deontological distinction, we are quickly led (...) to the conclusion that this distinction contributes nothing of consequence to an understanding of moral theory. I will try to show that there are basically two reasons for this. First, what we mean by the terms endemic to the consequentialist-deontological distinction have no unique references to particular states of affairs in actual cases of moral decision making. Hence we may justify any such concrete moral decision by reference to typically consequentialist or deontological reasoning indifferently. Second, scrutiny of actual and viable moral theories reveals a much finer-grained structure than the consequentialist-deontological taxonomy can capture. And it is this structure, rather than simple attention to consequences or principles, that determines practical moral decision making. We would thus do better to develop the richer vocabulary of causes and constituents, goals and effects, states and events (mental, social, or physical). So in the end, the consequentialist-deontological distinction is irrelevant at the normative level of actual moral reasoning, whereas at the metaethical level it crudely schematizes two opposing types of dummy theory, neither of which is convincing, upon reflection, to any practicing moral philosopher. (shrink)

In this paper, we developed an Artificial Neural Network (ANN) for detect the absence or presence of lung cancer in human body. Symptoms were used to diagnose the lung cancer, these symptoms such as Yellow fingers, Anxiety, Chronic Disease, Fatigue, Allergy, Wheezing, Coughing, Shortness of Breath, Swallowing Difficulty and Chest pain. They were used and other information about the person as input variables for our ANN. Our ANN established, trained, and validated using data set, which its title is “survey lung (...) cancer”. Model evaluation showed that the ANN model is able to detect the absence or presence of lung cancer with 96.67 % accuracy. (shrink)

Abstracts The aim of the paper is to propose an alternative model to realist and non-cognitive explanations of the rule-guided use of thick ethical concepts and to examine the implications that may be drawn from this and similar cases for our general understanding of rule-following and the relation between criteria of application, truth and correctness. It addresses McDowell’s non-cognitivism critique and challenges his defence of the entanglement thesis for thick ethical concepts. Contrary to non-cognitivists, however, I propose to view the (...) relation between the two terms of the entanglement as resulting from the satisfaction of a previously applied moral function. This is what I call a “Three-Fold Model”. (shrink)

Along with inefficiencies of mainstream sciences to find solutions for world problems, and besides the unpleasant difficulties in human lives due to such matters as poverty and economic gap, environmental pollution and climate change, the question raised is whether alternative sciences are contingent, which could preserve mainstream sciences’ potencies and avoid inefficiencies. Along this, religious incentives also seek ways to compromise sciences with divine learnings. To answer this question and benefit from alternative sciences, the contingency of heterodox sciences has to (...) be discussed. The article Starts by an introduction to efforts made towards Islamization of science, then contingency of heterodox sciences is analyzed from the metaphysics of science point of view. The pioneer inquiry in this regard is a less-known essay of Immanuel Kant titled Metaphysical Foundations of Natural Science. This article touches topics such as the relation of metaphysics to science, the contingency of metaphysics of science, the contingency of different metaphysics, and metaphysical foundations of social sciences. And later explains the contingency conditions of heterodox sciences and some advantages of metaphysical approach to these sciences. (shrink)

This chapter uses Uskali Mäki’s (2009) concepts of “good” and “bad” imperialism to investigate the “economics imperialism” thesis. If science expands by offering (a) consilience, and (b) epistemological and ontological unity – that is, it explains more phenomena with greater parsimony – then this is good scientific expansion. Economics imperialism is only bad if the methodology of economics expands outside its domain without increasing understanding in the above manners.

In order to analyze e-commerce from the perspective of theories of the philosophy of technology, first the characteristics of e-commerce are examined and then analyzed from the viewpoint of the philosophy of technology. In the first section of the article, topics such as definitions and models of e-commerce, electronic contracts, electronic payments, and electronic customs are investigated. In the second section, topics including the technology of e-commerce, requirements of e-commerce, ethics and e-commerce, identity and e-commerce, virtual reality of e-commerce, and (...) the power of aggregation in e-commerce are analyzed. (shrink)

Hubert Dreyfus has argued that cases of absorbed bodily coping show that there is no room for self-awareness in flow experiences of experts. In this paper, I argue against Dreyfus’ maxim of vanishing self-awareness by suggesting that awareness of agency is present in expert bodily action. First, I discuss the phenomenon of absorbed bodily coping by discussing flow experiences involved in expert bodily action: merging into the flow; immersion in the flow; emergence out of flow. I argue against the claim (...) that flow experience does not involve an awareness of agency for each of these features, while conceding that fluent agency does not involve self-awareness in the thetic sense. I challenge the assumption that the awareness of fluent agency must be understood in terms of a thetic awareness of agency. Instead, I develop an Anscombean account of the awareness of fluent agency in terms of the phenomenal character of knowing one’s aims. I respond to the challenge that if an Anscombean account of the awareness of agency is to succeed, then agents must be able to answer Anscombean questions. I consider the objection that awareness of agency is not a form of self-awareness by outlining an account of self-awareness as self-synthesis that is distinct from self-perception and self-ascription, but which makes room for self-awareness in expert bodily action. (shrink)

Social emergence is one the most important problems in social science that the way it is answered affects the results of social studies and policies. The complexity of social emergence conception has caused a variety of definitions. This article seeks to define the robust social emergence conditions, using the philosophy of mind conception such as subvenience, wildly disjunctives, and multiple realization. Different approaches have different challenges in satisfying robust social emergence conditions. These challenges could be formulated in three problems i.e. (...) realism, top-down causality, and mechanism. This article aims to analytically criticize how critical realism approaches these problems. Critics believe that critical realism faces two sort of difficulties in satisfying robust social emergence: the first, the independence of structure from agencies that leads to reifying and the second, that ontological and causal emergence conflicts with subvenience. It seems the first problem could be resolved by employing the unrestricted mereological composition conception, and the second by the fact that subvenience do not necessitate ontological dependence. (shrink)

The concept of bias is pervasive in both popular discourse and empirical theorizing within philosophy, cognitive science, and artificial intelligence. This widespread application threatens to render the concept too heterogeneous and unwieldy for systematic investigation. This article explores recent philosophical literature attempting to identify a single theoretical category—termed ‘bias’—that could be unified across different contexts. To achieve this aim, the article provides a comprehensive review of theories of bias that are significant in the fields of philosophy of mind, cognitive science, (...) machine learning, and epistemology. It focuses on key examples such as perceptual bias, implicit bias, explicit bias, and algorithmic bias, scrutinizing their similarities and differences. Although these explorations may not conclusively establish the existence of a natural theoretical kind, pursuing the possibility offers valuable insights into how bias is conceptualized and deployed across diverse domains, thus deepening our understanding of its complexities across a wide range of cognitive and computational processes. (shrink)

Ageing is one of the main risk factors for Covid-19. In this paper, we delineate four alternative conceptualisations of ageing, each of which determines different understandings of its causal role to the susceptibility to Covid-19 as well as to the severity of its symptoms and adverse health outcomes.

This forum contribution addresses two major themes in de Goede’s original essay on ‘Financial security’: (1) the relationship between stable markets and the proverbial ‘security dilemma’; and (2) the development of new decision-technologies to address risk in the post-World War II period. Its argument is that the confluence of these two themes through rational choice theory represents a fundamental re-evaluation of the security dilemma and its relationship to the rule of law governing market relations, ushering in an era of perpetual (...) physical and financial insecurity. (shrink)

This paper critically engages Philip Mirowki's essay, "The scientific dimensions of social knowledge and their distant echoes in 20th-century American philosophy of science." It argues that although the cold war context of anti-democratic elitism best suited for making decisions about engaging in nuclear war may seem to be politically and ideologically motivated, in fact we need to carefully consider the arguments underlying the new rational choice based political philosophies of the post-WWII era typified by Arrow's impossibility theorem. A distrust of (...) democratic decision-making principles may be developed by social scientists whose leanings may be toward the left or right side of the spectrum of political practices. (shrink)

This paper examines how the concepts of utility, impartiality, and universality worked together to form the foundation of Adam Smith's jurisprudence. It argues that the theory of utility consistent with contemporary rational choice theory is insufficient to account for Smith's use of utility. Smith's jurisprudence relies on the impartial spectator's sympathetic judgment over whether third parties are injured, and not individuals' expected utility associated with individuals' expected gains from rendering judgments over innocence or guilt.

A curious and comparatively neglected element of death penalty jurisprudence in America is my target in this paper. That element concerns the circumstances under which severely mentally disabled persons, incarcerated on death row, may have their sentences carried out. Those circumstances are expressed in a part of the law which turns out to be indefensible. This legal doctrine—competence-for-execution —holds that a condemned, death-row inmate may not be killed if, at the time of his scheduled execution, he lacks an awareness of (...) his impending death or the reasons for it. I argue that the law of CFE should be abandoned, along with the notion that it is permissible to kill the deeply disturbed just so long as they meet some narrow test of readiness to die. By adopting CFE, the courts have been forced to give independent conceptual and moral significance to a standard for competence that simply cannot bear the weight placed upon it. To be executable, CFE requires that a condemned prisoner meet a standard demonstrating an awareness of certain facts about his death. Yet this standard both leads to confusing and counter-intuitive results and is unsupported either by the reasons advanced by the courts on its behalf or by any of the standard theoretical justifications of criminal punishment. If executing the profoundly psychotic or delusional is wrong the law needs a better account of the wrong done when prisoners like Ford are killed. I suggest wherein that wrong might be located. (shrink)

Many take Kantian ethics to founder when it comes to our duties to animals. In this paper, I advocate a novel approach to this problem. The paper is divided into three sections. In the first, I canvass various passages from Kant in order to set up the problem. In the second, I introduce a novel approach to this problem. In the third, I defend my approach from various objections. By way of preview: I advocate rejecting the premise that nonhuman animals (...) are nonrational. (shrink)

This paper explores the complex nature of social biases, arguing for a functional framework that recognizes their unity and diversity. The functional approach posits that all biases share a common functional role in overcoming underdetermination. This framework, I argue, provides a comprehensive understanding of how all psychological biases, including social biases, are unified. I then turn to the question of disunity, demonstrating how psychological social biases differ systematically in the mental states and processes that constitute them. These differences indicate that (...) biases at various levels of the cognitive architecture require distinct treatment along at least two dimensions: epistemic evaluation and mitigation strategies. By examining social biases through this dual lens of unity and diversity, we can more effectively identify when and how to intervene on problematic biases. Ultimately, this approach provides a nuanced understanding of the nature of social bias, offering practical guidance for addressing existing biases and proactively managing emerging biases in both human and artificial minds. (shrink)

In this article, I distinguish two models of personal integrity. The first, wholeheartedness, regards harmonious unity of the self as psychologically healthy and volitional consistency as ethically ideal. I argue that it does so at the substantial cost of framing ambivalence and conflict as defects of character and action. To avoid these consequences, I propose an alternate ideal of humility that construes the self as multiple and precarious and celebrates experiences of loss and transformation through which learning, growth, innovation, and (...) dynamic relationship become possible. This ideal not only sustains prospects for integrity but is more suitable than wholeheartedness for recognizing practices of contestation, such as those involving potentially destabilizing encounters with difference that is common within pluralistic societies, as vital for rich, well-lived lives. (shrink)

Higher education institutions are mining and analyzing student data to effect educational, political, and managerial outcomes. Done under the banner of “learning analytics,” this work can—and often does—surface sensitive data and information about, inter alia, a student’s demographics, academic performance, offline and online movements, physical fitness, mental wellbeing, and social network. With these data, institutions and third parties are able to describe student life, predict future behaviors, and intervene to address academic or other barriers to student success (however defined). Learning (...) analytics, consequently, raise serious issues concerning student privacy, autonomy, and the appropriate flow of student data. We argue that issues around privacy lead to valid questions about the degree to which students should trust their institution to use learning analytics data and other artifacts (algorithms, predictive scores) with their interests in mind. We argue that higher education institutions are paradigms of information fiduciaries. As such, colleges and universities have a special responsibility to their students. In this article, we use the information fiduciary concept to analyze cases when learning analytics violate an institution’s responsibility to its students. (shrink)

Drawing on recent scholarship and delving systematically into Iamblichean texts, these ten papers establish Iamblichus as the great innovator of Neoplatonic philosophy who broadened its appeal for future generations of philosophers.

This essay is part of a larger project in which I construct a new, historically-informed, social justice-centered philosophy of dance, centered on four central phenomenological constructs, or “Moves.” This essay in particular is about the fourth Move, “resilience.” More specifically, I explore how Judith Butler engages with the etymological aspects of this word, suggesting that resilience involves a productive form of madness and a healthy form of compulsion, respectively. I then conclude by showing how “resilience” can be used in the (...) analysis of various Wittgensteinian “families” of dance, which in turn could facilitate positive educational changes in philosophy, dance and society, with particular efficacy on the axis of gender. In brief, by teaching a conception of strength as vulnerability (instead of machismo’s view of strength as apathetic “toughness”), a pedagogy of dancing resilience provides additional support for feminists (including Anzaldúa, Haraway, Butler and Concepción) who advocate a cautious openness toward seemingly-unlikely resources and allies (including analytic methodologies, Machiavellian politics, and the discourses of the natural sciences). (shrink)

My goal in this paper is to show that two theses that are widely adopted among Kantian ethicists are irreconcilable. The paper is divided into four sections. In the first, I briefly sketch the contours of my own positive view of Kantian ethics, concentrating on the issues relevant to the two theses to be discussed: I argue that agents can perform actions from but not in conformity with duty, and I argue that agents intentionally can perform actions they take to (...) be contrary to duty. In the second, I focus on Barbara Herman’s non-accidental rightness condition from “On the Value of Acting from Duty.” In the third, I focus on Christine Korsgaard’s guise of the objectively good from “Formula of Humanity.” In the fourth, I explain why the positions developed by Herman and Korsgaard are irreconcilable and I make a suggestion about how to move forward. (shrink)

Historically, the concept of androgyny has been as problematic as it has been appealing to Western progressives. The appeal clearly includes, inter alia, the opportunity to abandon or ameliorate certain identities. As for the problematic dimension, the central problem seems to be the reduction of otherness to the norms of straight white middle/upper-class Western cismen, particularly because of the consequent worsening of actual others’ marginalization and exclusion from social institutions. Despite these problems, I wish to suggest that androgyny—as evidenced by (...) the enthusiasm felt for it by many Westerners—bespeaks something larger and more important than the concept itself, and that modified conception of it might be helpful in pursuit of social justice. (shrink)

Thật vui mừng khi thấy sự hiện diện của cuốn Mindsponge Theory (MT) trong hệ thống Harvard Library HOLLIS của Đại học Harvard.

In this paper I consider the possibility of a kind of a priori cognition that serves the purposes of metaphysics, given that metaphysics involves the search for modal knowledge. Necessary or, better, modal knowledge is a priori; so metaphysical knowledge is likewise a priori. Here I argue that intuition is the route to modal knowledge in metaphysics, and I insist that conceivability or knowledge of conceptual truths does not lead towards the modal realm of metaphysics.

Plato’s account of pleasure in Republic IX has been treated as an ill-conceived and deeply flawed account that Plato thankfully retracted and replaced in the Philebus. I am convinced, however, that this received view of the Republic’s account is false. In this paper, I will not concern myself with whether, or in what way, Plato’s account of pleasure in the Republic falls short of what we find in the Philebus, but will rather focus on the merits of the former. My (...) concern will be further narrowed down to the first half of the third proof: the proof involves two criteria for the evaluation of pleasures, the criteria of purity and of truth, both of which yield the result that the philosopher’s pleasures are the most pleasant (because it turns out that only those pleasures are pure and only they are true). I will be addressing the criterion of purity, which is based on a psychological/phenomenological account of pleasure and pain. This account has been harshly criticized as full of ambiguity and confusion, as I explain in detail below. I believe, however, that these criticisms result from misunderstanding, and failing to appreciate the complexity of, Plato’s account. In this paper, I will offer an interpretation of Plato’s psychological account of pleasure and pain in Republic IX, showing that this account is, contrary to its detractors, both interesting and persuasive on many points. (shrink)

In this paper I aim to show that the restoration model of pleasure as we find it in Plato’s Gorgias, Republic, Timaeus, and Philebus contain a common psychological core, despite the substantial developments and greater sophistication in the later works. I argue that, contrary to the scholarly consensus, all four dialogues take the necessary condition for pain to be a state of imbalance or disharmony rather than a process of destruction or deterioration. Given that the necessary condition for pleasure is (...) a process of restoration, it follows that the restoration model offers a strikingly asymmetrical account of pleasure and pain. This unorthodox interpretation of pain is not only favoured by the textual evidence but is also more charitable, as it attributes to Plato a more plausible view of impure pleasures, a more realistic account of desire, and a more compelling argument for the greater pleasantness of the philosophical life. (shrink)

Identification of factors that predict recurrent antisocial behavior is integral to the social sciences, criminal justice procedures, and the effective treatment of high-risk individuals. Here we show that error-related brain activity elicited during performance of an in- hibitory task prospectively predicted subsequent rearrest among adult offenders within 4 y of release (N =96). The odds that an offender with relatively low anterior cingulate activity would be rearrested were approximately double that of an offender with high activity in this region, holding (...) constant other observed risk factors. These results suggest a potential neurocognitive biomarker for persistent antisocial behavior. (shrink)

The paper attempts to conciliate the important distinction between what-is, or exists, and what-is-not _thereby supporting Russell’s existential analysis_ with some Meinongian insights. For this purpose, it surveys the varied inhabitants of the realm of ‘non-being’ and tries to clarify their diverse statuses. The position that results makes it possible to rescue them back in surprising but non-threatening form, leaving our ontology safe from contradiction.

In light of new historical evidence regarding ethnomycologist R. Gordon Wasson’s correspondence with art historian Erwin Panofsky, this article provides an in-depth analysis of the presence of entheogenic mushroom images in Christian art within the context of the controversy between Wasson and philologist John Marco Allegro over the identification of a Garden of Eden fresco in the 12th century Chapel of Plaincourault in France. It reveals a compelling financial motive for Wasson’s refusal to acknowledge that this fresco represents Amanita muscaria, (...) as well as for Wasson’s reluctance to pursue his hypothesis regarding the entheogenic origins of religion into Christian art and artifacts. While Wasson’s view – that the presence of psychoactive mushrooms in the Near and Middle East ended around 1000 BCE – prevailed and stymied research on entheogens in Christianity for decades, a new generation of 21st century researchers has documented growing evidence of A. muscaria and psilocybin-containing mushrooms in Christian art, consistent with ethnobotanist Giorgio Samorini’s typology of mushroom trees. This article presents original photographs, taken during fieldwork at churches and cathedrals throughout Europe and the Middle East, that confirm the presence of entheogenic mushrooms in Christian art: in frescoes, illuminated manuscripts, mosaics, sculptures, and stained glass windows. Based on this iconic evidence, the article proposes a psychedelic gospels theory and addresses critiques of this theory by art historians, ardent advocates, medieval historians, and conservative Catholics. It calls for the establishment of an Interdisciplinary Committee on the Psychedelic Gospels to independently evaluate the growing body of evidence of entheogenic mushrooms in Christian art in order to resolve a controversial question regarding the possible role of entheogens in the history and origins of Christianity. (shrink)